Когда мать Исаака слышит голос Бога, требующего принесения жертвы в доказательство ее веры, Исаак бежит в подвал, но сталкивается там с толпами безумных врагов, своими потерянными братьями и сестрами, своими страхами и, наконец, с собственной матерью.
The Binding of Isaac — это двухмерный шутер со случайно генерируемыми уровнями и элементами ролевых и роуглайк (Rogue-like) игр. Сопровождая Исаака в его похождениях, игроки найдут множество необычных сокровищ, которые изменят внешность Исаака и дадут ему сверхчеловеческие способности, позволяющие победить толпы загадочных существ, открыть множество тайн и с боем пробить себе путь к спасению.